随着对肿瘤发生的分子和生物特性的深入了解，作用于肿瘤进展的特异性生物途径的新型药物研究和应用也得到了发展，这样的治疗方法称为"靶向治疗"。这些生物制剂（包括细胞生长因子受体靶向药物、血管生成抑制剂及信号传导因子抑制剂）应用于非小细胞肺癌的研究正在进行（表１）。最初，因为认为这些药物单独应用不会使肿瘤得到缓解，所以这些生物制剂最初被描述为"抑制肿瘤细胞增殖"，以区别于常规治疗的细胞毒药物；然而研究发现，其中某些药物单独应用可以使肿瘤得到客观缓解（尽管此类药物通常只有10%-20%可以达到这样的效果）。
可以设想目前靶向治疗的目的是这些应用于特定肿瘤类型的作用于生物学途径的药物可以与外科手术、常规化疗或放射治疗联合应用于各期肿瘤的治疗，包括维持治疗和化学预防（图２）。下面重点讨论非小细胞肺癌靶向治疗的选择治疗方案。
表皮生长因子受体抑制剂
人类肿瘤细胞表达高水平的生长因子及其受体。表皮生长因子受体（EGFR）即ErbB酷氨酸激酶受体，是研究最深入的肿瘤生长因子受体之一。EGFR家族包括４种受体类型，在多种肿瘤中有过度表达。对肺癌的研究发现，有81%-93%的肺癌患者有EGFR的表达，有45%-70%的患者有过度表达（超过20%的细胞受体染色阳性）,在鳞癌患者(57%-92%)的过度表达比非鳞癌患者(36%-58%)更为常见[9-11]。应用抗EGFR单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制（EGFR信号传导通路的重要成分）来抑制EGFR，可以抑制细胞周期的进展、抑制血管生成，抑制在化疗或放疗后的DNA修复，同时增加肿瘤细胞的凋亡。
曲妥珠单抗（赫赛汀）是一种ErbB-2（又称为HER2/neu）单克隆抗体抑制剂，已经被批准用于治疗HER2/neu过度表达的晚期乳腺癌。曲妥珠单抗联合应用细胞毒药物治疗非小细胞肺癌的小型研究证明有效[12]，ECOG已经计划进行将赫赛汀应用于非小细胞肺癌的III期临床随机研究；然而ErbB-2的过度表达在非小细胞肺癌患者中并不常见，研究发现2+/3+的过度表达只占患者的10%左右，所以这个方案的可实施性值得怀疑[12]。
西妥昔单抗(IMC-C225)是ErbB-1单克隆抗体，其联合化疗或放疗应用于过度表达EGFR(ErbB-1)的非小细胞肺癌细胞株取得了显著的疗效，同时联合治疗在晚期结肠癌、头颈部肿瘤和胰腺癌等恶性肿瘤的治疗方面也取得了显著的疗效。西妥昔单抗联合应用卡铂／吉西他滨或卡铂／紫杉醇作为一线治疗方案或联合应用多西紫杉醇作为二线治疗方案的ＩＩ期临床研究正在进行。
ZD1839(Iressa)和OSI-774(Tarceva)是结构相似的喹唑啉类EGFR酪氨酸激酶抑制剂。在几项ZD1839的Ｉ期临床研究中发现，ZD1839对多例非小细胞肺癌患者有效[13-15]。约1/3的非小细胞肺癌患者应用ZD1839后疾病稳定至少3个月；预治疗效果明显的患者疾病稳定期可以持续一年以上[14]。目前，有两个大样本III期研究正在进行，1000多名先前未接受化疗的III期/IV期非小细胞肺癌化疗患者，应用两种剂量的ZD1839或安慰剂同时联合应用吉西他滨/顺铂或卡铂/紫杉醇。
两个随机双盲II期研究(IDEAL I与IDEAL II)对比了化疗后肿瘤进展的非小细胞肺癌患者单独口服ZD1839(250mg/天 vs 500mg/天)的疗效。研究结果在2002年美国临床肿瘤年会上进行了陈述[16-17]。Kris等的研究为单独或同时接受含有铂类和多西紫杉醇的至少两种化疗方案治疗失败患者的II期临床研究[16]。在这些患者中，102名患者ZD1839的用量为250mg/天，114名用量为500mg/天。
在研究中，两组患者的缓解率分别为11.8%(250mg/天组)和8.8%(500mg/天组)；持续缓解为3至7+个月。250mg/天组与500mg/天组患者疾病稳定率分别为31%和27%。有趣的是，以肺癌症状改善为评价标准的症状缓解率达到了40%。两组患者的中位生存期没有明显差异(250mg/天组和500mg/天组分别为6.1个月和6.0个月)。主要的药物相关副作用轻微，3/4级的副作用发生率只有6.9%(250mg/天组)和17.5%(500mg/天组)。两种剂量的ZD1839均有明显的抗肿瘤活性作用，长期应用耐受良好。
在另一个II期研究中(IDEAL I)，Fukuoka及其同事评价了ZD1839治疗208例可评估的非小细胞肺癌患者的疗效和安全性，这些病例均有一个或两个化疗方案治疗失败史(至少有一个以铂类药物为基础的化疗)[17]。250mg/天组与500mg/天组在缓解率(分别为18.4%和19%)或总体生存期(分别为7.6个月与8.1个月)方面没有明显差异，40.3%的患者获得症状改善。药物相关不良反应有反应有很轻微，250mg/天组只有很少一部分患者有3/4级不良反应。结论指出，应用ZD1839 250mg/天与500mg/天的疗效相似，而副作用少见，且程度较轻。
Perez-Soler等对OSI-774进行了II期临床研究，57名非小细胞肺癌患者在基于铂类药物的化疗后至少接受过一次化疗、且疾病进展或复发，免疫组化试验要求可评估的患者癌细胞EGFR阳性率超过10%[18]。患者的客观缓解率为12.3%（其中１名患者完全缓解，6名患者部分缓解），另外有15名患者(26.3%)疾病稳定。患者的中位生存期为37周，一年生存率为48%。所有有疗效的患者，以前平均经过了2个周期的化疗(1-4个周期)，其中6名患者为腺癌，2名患者为大细胞癌，所有这些患者EGFR阳性均为2+/3+（平均2.7+）。与ZD1839相似，OSI-774最常见的副作用为痤疮样皮炎，在这个研究中有50%的患者发生（仅有1名患者≥3级）；所有患者均发生了不同类型的皮肤反应。有32%的患者发生可治疗的腹泻（仅有1名患者≥3级）。
目前正在进行两个OSI-774的大样本的随机、双盲III期研究。在美国，1050名初次接受化疗的III/IV期非小细胞肺癌患者，分别应用于OSI-774或安慰剂联合应用卡铂/紫杉醇进行化疗。一个国际性的研究对330名先前至少有1次（不超过2次）治疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌患者进行了应用OSI-774的评价。在这个研究中，分别给予患者OSI-774或安慰剂，应用OSI-774与应用安慰剂的患者之比为2:1。
138-5765-4813